2021年可謂是中國(guó)國(guó)產(chǎn)ADC的商業(yè)化元年。

一、ADC，最有機(jī)會(huì)出現(xiàn)重磅炸彈的前沿?zé)衢T藥物領(lǐng)域

1、ADC藥物強(qiáng)大的作用機(jī)制，全球巨頭加緊搶灘布局

ADC藥物被業(yè)內(nèi)譽(yù)為“生物導(dǎo)彈”，因?yàn)閭鹘y(tǒng)的化療藥物不具備識(shí)別腫瘤特異性，而ADC通過(guò)一個(gè)化學(xué)連接鍵將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運(yùn)輸?shù)侥繕?biāo)細(xì)胞中，從而提高腫瘤藥物的靶向性并降低化療藥劑量減少毒副作用，堪稱“精準(zhǔn)放大版化療”。

 

 

正因ADC優(yōu)秀的作用機(jī)制，爆款藥物頻出，羅氏首款A(yù)DC藥物T-DM1在2019年銷售額約為14.35億美元，而第一三共的DS-8201更是獲得了來(lái)自阿斯利康近70億美金交易總價(jià)的License out。

近兩年可看到，跨國(guó)巨頭吉利德、默沙東、勃林格殷格翰等密集完成ADC資產(chǎn)布局，普遍交易總價(jià)高于10億美元。反觀國(guó)內(nèi)，頭部藥企也在通過(guò)License in或投資參股的形式以求快速切入到這個(gè)潛力巨大的藥物領(lǐng)域。

 

（來(lái)源：醫(yī)藥筆記）

2、國(guó)內(nèi)同質(zhì)化靶點(diǎn)嚴(yán)重扎堆，部分競(jìng)爭(zhēng)白熱化

盡管國(guó)內(nèi)藥企掀起了研發(fā)ADC藥物的大潮，但行業(yè)也同樣面臨著類似PD-1和CAR-T一樣的問(wèn)題：成熟靶點(diǎn)研究同質(zhì)化嚴(yán)重。

CDE的臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，截至2020年底，國(guó)內(nèi)共有57項(xiàng)進(jìn)行中的ADC臨床試驗(yàn)，國(guó)內(nèi)藥包攬其中37項(xiàng)。在這37項(xiàng)中，有22處在臨床I期階段，僅有3項(xiàng)進(jìn)入臨床Ⅲ期；按靶點(diǎn)看，其中27項(xiàng)（73%）都是作用于HER2靶點(diǎn)，其次是Trop-2等靶點(diǎn)。 

 

（來(lái)源：中信證券）

近來(lái)百奧泰終止兩款ADC臨床研究、CDE發(fā)布的新政給部分“想打擦邊球”藥企敲響了警鐘，一方面使得部分me-too藥企將重新審視自身的管線和研發(fā)策略，傳導(dǎo)的結(jié)果是：未來(lái)進(jìn)入臨床的同質(zhì)化靶點(diǎn)的ADC數(shù)量將銳減；另一方面，大部分國(guó)內(nèi)HER2 ADC都處于I期，后續(xù)這部分管線推進(jìn)到II/III期，也許將面臨對(duì)照組變更的問(wèn)題，其中部分me-too及me-worse的產(chǎn)品跑得快可能能搶到小適應(yīng)癥、跑得慢的可能將重蹈百奧泰的覆轍。

無(wú)論如何，這對(duì)于自研能力強(qiáng)大、管線靶點(diǎn)布局差異化的ADC研發(fā)廠商顯然是有利的，更多臨床資源的釋放有助于其更高效的開展研發(fā)，同時(shí)也讓市場(chǎng)意識(shí)到頭部廠商的價(jià)值。

二、樂(lè)普生物模式的獨(dú)特之處

縱覽國(guó)內(nèi)藥企ADC臨床管線數(shù)量，樂(lè)普生物以擁有5款A(yù)DC管線領(lǐng)先其他對(duì)手，但市場(chǎng)也出現(xiàn)部分質(zhì)疑聲音，源于公司的ADC平臺(tái)來(lái)自收購(gòu)的美雅珂。

 

 

1、質(zhì)疑的合理性？并購(gòu)整合和Licence in拼湊上市藥企的本質(zhì)差異

License in、并購(gòu)整合這兩種方式有著本質(zhì)區(qū)別，并購(gòu)整合其實(shí)是一條更難的道路，不僅考驗(yàn)公司管理層的眼光和魄力，同時(shí)也考驗(yàn)公司內(nèi)在的運(yùn)營(yíng)整合能力；從收益的角度看，并購(gòu)整合成功的價(jià)值遠(yuǎn)超License in的收益。

藥企選擇License in管線本質(zhì)上是“拿來(lái)主義”，由于跳過(guò)了臨床前的研發(fā)步驟直接在國(guó)內(nèi)橋接臨床，市場(chǎng)更愿意將其視為換一種方式的CSO，原因是這不僅缺失研發(fā)能力的兌現(xiàn)，還喪失了Biotech的核心兌現(xiàn)價(jià)值License out。目前明顯可以看到，H股市場(chǎng)對(duì)于License in幾個(gè)管線就拼湊上市的Biotech的熱情，正在迅速消退。

樂(lè)普生物則是利用自身背靠樂(lè)普系的優(yōu)勢(shì)，走了一條“全資并購(gòu)”的道路，如在早期以較低的成本通過(guò)控股翰中生物、厚德奧科獲得了PD-1及PD-L1的全球權(quán)益；分兩次交易并購(gòu)美雅珂，獲得了彌足珍貴的先進(jìn)ADC平臺(tái)和原生的研發(fā)團(tuán)隊(duì)；這種“融合”的方式相比License in，簡(jiǎn)直是降維打擊，不僅獲得了收購(gòu)標(biāo)的的“研發(fā)即戰(zhàn)力”，同時(shí)全球核心權(quán)益的獲取也保留了生科公司的核心價(jià)值兌現(xiàn)預(yù)期。

2、融資獲多家專業(yè)醫(yī)藥基金加持

樂(lè)普生物成立于2018年，近三年一共完成了三輪融資，吸引了眾多專業(yè)的醫(yī)藥醫(yī)療行業(yè)投資基金，包括維梧資本、蘇州丹青、國(guó)投創(chuàng)合、平安資本、陽(yáng)光人壽/融匯陽(yáng)光、國(guó)新央企、上海生物醫(yī)藥基金等。

三、管線分析：ADC在前，Combo王炸在后

樂(lè)普生物通過(guò)“自主研發(fā)+戰(zhàn)略合作+投資并購(gòu)”三輪驅(qū)動(dòng)模式構(gòu)建了一系列的差異化管線平臺(tái)，優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域集中在ADC，放眼國(guó)內(nèi)是第一梯隊(duì)存在。

 

（來(lái)源：樂(lè)普生物招股書）

1、豐富而領(lǐng)先的ADC管線組合

● EGFR-ADC（MRG003）：該管線是目前國(guó)內(nèi)處于臨床研究階段的首創(chuàng)和唯一的靶向EGFR的ADC藥物。EGFR是表皮生長(zhǎng)因子家族成員之一，在多個(gè)實(shí)體瘤中高表達(dá)，所以在過(guò)去20多年中靶向EGFR誕生了多個(gè)明星藥物。但無(wú)論是小分子藥物和單抗藥物治療，在治療過(guò)程中都遭遇了由于EGFR多種突變導(dǎo)致的耐藥抵抗，擁有更高效治療藥物領(lǐng)域的研究也被推向臺(tái)前，如ADC、雙抗等。

樂(lè)普生物的EGFR ADC采取創(chuàng)新的設(shè)計(jì)，其可與胞外域結(jié)合后內(nèi)化進(jìn)細(xì)胞發(fā)揮作用，可克服因EGFR常見突變導(dǎo)致的多種不同類型耐藥。

 

 

適應(yīng)癥方面，公司重點(diǎn)開發(fā)頭頸癌（HNSCC）、鼻咽癌（NPC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）三大適應(yīng)癥。最新的1b期臨床試驗(yàn)顯示，MRG003治療頭頸癌的總緩解率（ORR）達(dá)到40%，疾病控制率（DCR）達(dá)到80%。鼻咽癌適應(yīng)癥的ORR達(dá)到44%，DCR達(dá)到78.0%。以頭頸癌為例，國(guó)內(nèi)目前主要的治療手段為西妥昔單抗聯(lián)合化療及K藥治療，而K藥二線治療頭頸癌ORR也僅有18%[1]，相比之下樂(lè)普的EGFR ADC的初步臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)了一定的潛力。

● HER2-ADC（MRG002）：在HER2 ADC細(xì)分領(lǐng)域，羅氏的T-DM1和第一三共的DS-8201一直都是壓在國(guó)產(chǎn)研發(fā)廠商頭上的兩座大山。目前，國(guó)內(nèi)榮昌生物的RC48已經(jīng)獲批，但數(shù)據(jù)顯示其安全性、有效性只與T-DM1相當(dāng)，與DS-8201相比處于劣勢(shì)。

最新的臨床數(shù)據(jù)顯示，MRG002安全性良好，客觀緩解率（ORR）高達(dá)50.0%，疾病控制率（DCR）高達(dá)81.3%，初步的療效數(shù)據(jù)展現(xiàn)出了不輸于國(guó)際上大部分表現(xiàn)優(yōu)異的ADC藥物的潛力。未來(lái)MRG002的適應(yīng)拓展將圍繞乳腺癌、尿路上皮癌、胃癌及膽管癌展開，最快將于2023年提交在中國(guó)的NDA。

 

樂(lè)普生物MRG002的差異化競(jìng)爭(zhēng)力在于，無(wú)論是DS-8201又或是T-DM1都有概率出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎這一嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而MRG002的初步臨床數(shù)據(jù)沒(méi)有報(bào)告相關(guān)間質(zhì)性肺炎或眼部疾病等嚴(yán)重不良反應(yīng)，展出了出色的安全性。

● CD20-ADC（MRG001）：這條管線是樂(lè)普生物在血液瘤治療領(lǐng)域的重要布局，全球目前尚未有獲批的CD20 ADC產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床階段的CD20 ADC僅有樂(lè)普生物的MRG001和特瑞思的TRS005，競(jìng)爭(zhēng)較為緩和。

CD19、CD20的靶點(diǎn)組合幾乎覆蓋了惡性淋巴瘤的所有亞型，但對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)的單抗治療過(guò)程中普遍出現(xiàn)耐藥問(wèn)題，目前已有相關(guān)CAR-T產(chǎn)品已經(jīng)展現(xiàn)出了不錯(cuò)的療效，但存在的細(xì)胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)毒素以及高昂治療費(fèi)用的問(wèn)題影響著獲益的患者基數(shù)。

樂(lè)普生物MRG001獨(dú)特的設(shè)計(jì)有望解決CD20單抗治療NHL廣泛存在的耐藥問(wèn)題，并且在臨床前數(shù)據(jù)和I期初步的數(shù)據(jù)中展現(xiàn)了一定的療效。

● TF-ADC（MRG004A）：TF是止血所必需的跨膜糖蛋白，由腫瘤細(xì)胞異常表達(dá)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TF在多種癌癥上過(guò)表達(dá)，包括乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肝細(xì)癌等，所以TF被市場(chǎng)公認(rèn)是具有發(fā)展前景的前沿靶點(diǎn)。目前TF靶向療法在全球未有獲批產(chǎn)品上市，目前僅有Seagen和Genmab聯(lián)合開發(fā)的TF ADC在今年2月就化療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌向FDA提交了BLA。

 

（來(lái)源：醫(yī)藥魔方 NextPharma數(shù)據(jù)庫(kù)）

 

目前樂(lè)普生物的MRG004A今年二月份公司獲得了美國(guó)FDA的臨床批件，六月初藥監(jiān)局正式受理TF ADC的IND申請(qǐng)，未來(lái)公司預(yù)計(jì)將在TF陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤適應(yīng)癥領(lǐng)域（宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌等）進(jìn)行探索。

除以上4個(gè)進(jìn)入臨床階段的ADC在研管線，樂(lè)普生物還與近期H股上市的康諾亞生物合作開發(fā)了全球首個(gè)進(jìn)入臨床的靶向CLDNI8.2 ADC藥物CMG901，同時(shí)還通過(guò)自研和早期買斷全球權(quán)益等方式儲(chǔ)備了一系列ADC早期管線。

2、PD-1&溶瘤病毒

除ADC管線組合外，樂(lè)普生物在免疫篩查點(diǎn)PD-1和前沿的溶瘤病毒領(lǐng)域同樣有深入的布局。

●PD-1（HX008）：7月5日，藥監(jiān)局受理了樂(lè)普生物旗下PD-1普特利單抗的上市申請(qǐng)，適應(yīng)癥為二線及以上晚期黑色素瘤。從國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)現(xiàn)狀和總體進(jìn)度來(lái)說(shuō)，樂(lè)普生物的PD-1并不具備先發(fā)優(yōu)勢(shì)，但相比已上市的PD-1產(chǎn)品，仍具備一定差異化，普特利單抗的差異化在于采用了延長(zhǎng)半衰期的設(shè)計(jì)策略，相對(duì)K藥而言半衰期更長(zhǎng)，有望降低給藥頻次和治療費(fèi)用，提升患者藥物依從性。

 

 

另外值得注意的是，樂(lè)普生物在臨床開發(fā)設(shè)計(jì)中，計(jì)劃未來(lái)在一線非小細(xì)胞肺癌治療上與K藥做頭對(duì)頭PK，展現(xiàn)了公司對(duì)于自身藥物的信心和勇氣。

PD-1是免疫治療的基石產(chǎn)品，為什么禮來(lái)、諾華等國(guó)際巨頭明顯在落后K藥、O藥的情況下依舊花費(fèi)大價(jià)錢引進(jìn)國(guó)內(nèi)的PD-1，原因在于PD-1在與多種藥物聯(lián)合治療的方案中扮演了重要的角色，這對(duì)于藥企帶動(dòng)其體系內(nèi)的其他藥物蘊(yùn)含著極大的意義。“PD-1可以落后，但你一定要有。”

●溶瘤病毒（CG0070）：溶瘤病毒作為一種新型腫瘤免疫治療技術(shù)，可以通過(guò)裂解腫瘤，釋放腫瘤抗原，激活機(jī)體抗腫瘤免疫，引起了全球的廣泛關(guān)注。
CG0070由樂(lè)普生物從CG Oncology引進(jìn)，該藥物在美國(guó)處于臨床三期，在膀胱癌領(lǐng)域展現(xiàn)了顯著的療效[2]。

基于溶瘤病毒和免疫療法聯(lián)用的潛力，CG0070也在做與其他藥物聯(lián)用的探索，以求進(jìn)一步擴(kuò)大潛在的適應(yīng)證范圍和尋求效用更高的治療方式。

3、多張手牌：未來(lái)多藥物組合聯(lián)用的展望與猜想

 

 

樂(lè)普生物手握多條臨近商業(yè)化的PD-1、ADC管線，真正充滿巨大想象空間的也許不僅僅是幾個(gè)潛在首創(chuàng)/同類最佳的ADC，而是combo（聯(lián)合療法）。

舉兩個(gè)例子，榮昌生物的RC48聯(lián)合特瑞普利單抗治療尿路上皮癌的早中期臨床試驗(yàn)中，其ORR達(dá)到了80%，DCR達(dá)到了90%[3]；西雅圖公司Nectin-4ADC與默沙東K藥聯(lián)合治療一線轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的1b/2期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率（ORR）達(dá)到73.3％，中位無(wú)進(jìn)展生存期（OS）為12.3個(gè)月[4]；兩個(gè)案例都展現(xiàn)出了十分驚人的療效。

樂(lè)普生物在現(xiàn)有公開的管線中，已經(jīng)開始圍繞PD-1/PD-L1開展一系列的聯(lián)合療法的臨床探索，未來(lái)圍繞“PD-1+ADC”又或者“PD1+溶瘤病毒”或許才是真正的“王炸”。

總結(jié)：樂(lè)普生物背靠樂(lè)普系，在商業(yè)化和臨床資源的利用上，本就擁有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，這也是公司能夠獲得眾多“國(guó)字頭”基金青睞的核心原因。未來(lái)，市場(chǎng)剩下的寄望似乎也就是靜待公司管線新里程碑的兌現(xiàn)，相信樂(lè)普生物不會(huì)讓我們失望。

資料參考&角標(biāo)注釋：

[1] EGFR下一站-雙抗與ADC；

[2] NMPA |樂(lè)普生物引進(jìn)臨床三期CG0070溶瘤腺病毒；

[3] 【安信證券】ASCO 前瞻系列（三）：ADC—療法最新數(shù)據(jù)（國(guó)內(nèi)企業(yè)）；

[4] Padcev+K藥可瑞達(dá)獲批治療不能化療的膀胱癌，效果怎么樣？如何出國(guó)治療膀胱癌？

 

文章來(lái)源： Kris小瞪羚 瞪羚社