醫(yī)脈通：近日，您領(lǐng)銜開展的EGFR ADC新藥Becotatug Vedotin（MRG003）用于治療晚期鼻咽癌的隨機(jī)對(duì)照臨床研究以LBA口頭報(bào)告形式，在2025 ASCO年會(huì)上首次報(bào)告結(jié)果。作為主要研究者，能否請(qǐng)您介紹一下研究開展的背景和具體研究設(shè)計(jì)？

韓非教授：

鼻咽癌在全球的分布極不平衡，70%分布在東亞及東南亞，我國新發(fā)病例約占全球半數(shù)水平^[1]。免疫聯(lián)合化療已成為目前臨床上晚期鼻咽癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療^[2]，但仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)的后線治療方案。基于此，我們?cè)谠撓盗醒芯康陌l(fā)起者——徐瑞華教授的帶領(lǐng)下，將新型ADC藥物Becotatug Vedotin從泛瘤種開始探索，發(fā)現(xiàn)其用于鼻咽癌患者中的治療潛力，隨后針對(duì)這一瘤種連續(xù)開展了探索性研究和關(guān)鍵注冊(cè)性對(duì)照研究^[3-5]。本次ASCO年會(huì)上公布的這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，納入既往接受≥2線全身化療和PD-(L)1抑制劑失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，隨機(jī)接受Becotatug Vedotin或化療（由研究者選擇接受卡培他濱或多西他賽）。主要終點(diǎn)是通過盲法獨(dú)立中心評(píng)審（BICR）評(píng)估的客觀緩解率（ORR）和無進(jìn)展生存期（PFS），以及總生存期（OS）。對(duì)照組化療患者在疾病進(jìn)展后允許交叉接受Becotatug Vedotin治療，為患者提供了使用新藥的機(jī)會(huì)，最大限度保障患者利益^[5]。

圖1.研究設(shè)計(jì)

醫(yī)脈通：據(jù)悉，該研究是首個(gè)公布評(píng)估EGFR ADC在既往接受過至少二線治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者中療效結(jié)果的隨機(jī)對(duì)照研究。您如何看待本研究中Becotatug Vedotin的療效和安全性？您認(rèn)為該研究對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的臨床診療有何意義？

韓非教授：

這次ASCO年會(huì)上Becotatug Vedotin首次公布關(guān)鍵注冊(cè)性臨床研究數(shù)據(jù)，并獲得高度認(rèn)可入選LBA口頭報(bào)告。本次公布的結(jié)果顯示，共有173例復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者被隨機(jī)分配至Becotatug Vedotin（n=86）或化療組（n=87），兩組既往中位治療線數(shù)均為三線，分別有46.5%和47.1%的患者基線存在肝轉(zhuǎn)移，臨床預(yù)后較差。截至2024年6月30日，Becotatug Vedotin組經(jīng)BICR評(píng)估的ORR為30.2%，化療組ORR為11.5%，數(shù)值近三倍提升，中位PFS獲益翻倍，顯著降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)37%（5.82個(gè)月vs. 2.83個(gè)月；HR=0.63，P=0.0146）。

圖2. BICR評(píng)估的ORR結(jié)果

圖2. BICR評(píng)估的ORR結(jié)果

截至2024年12月30日，期中分析時(shí)兩組患者的中位OS分別為17.08個(gè)月vs. 11.99個(gè)月（HR=0.73），Becotatug Vedotin已顯示出明確的獲益趨勢(shì)。排除交叉治療的影響后，兩組的OS HR為0.59（95%CI 0.37-0.93），生存獲益更加明顯。在安全性方面，Becotatug Vedotin組與化療組的治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率相似，大部分的不良反應(yīng)為1~2級(jí)，≥3級(jí)TRAE發(fā)生率分別為45.3%和50.6%，不良反應(yīng)可控可管理^[5]。

圖4. ITT人群的OS結(jié)果

作為首個(gè)評(píng)估EGFR ADC對(duì)比化療用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的隨機(jī)對(duì)照研究，Becotatug Vedotin已在既往接受≥2線全身化療和PD-(L)1抑制劑失敗的患者中顯示出具有臨床意義的ORR、PFS和OS獲益，同時(shí)安全性良好。該研究填補(bǔ)了化療和PD-(L)1抑制劑失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的治療空白，為該類患者的臨床治療帶來巨大信心，同時(shí)也引領(lǐng)著鼻咽癌邁入ADC治療新紀(jì)元。

醫(yī)脈通：Becotatug Vedotin是國內(nèi)首個(gè)、全球范圍內(nèi)臨床研究進(jìn)度居前的EGFR靶向ADC藥物，您認(rèn)為Becotatug Vedotin在克服傳統(tǒng)化療和免疫治療耐藥方面的優(yōu)勢(shì)有哪些？其在優(yōu)化復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌后線治療的臨床決策中扮演著怎樣的角色？

韓非教授：

臨床中約有90%以上的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌存在EGFR過表達(dá)^[6]，但是目前已上市的無論是EGFR單抗還是TKI療效均有限。Becotatug Vedotin作為國內(nèi)首個(gè)靶向EGFR的ADC藥物，由抗EGFR人源化單抗與細(xì)胞毒藥物甲基澳瑞他汀E（MMAE）通過可裂解的連接子VC偶聯(lián)而成，可與EGFR靶標(biāo)結(jié)合并被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞，在溶酶體作用下連接子發(fā)生斷裂，釋放出細(xì)胞毒藥物MMAE，通過抑制微管聚合，靶向遞送提高瘤內(nèi)藥物濃度，干擾有絲分裂并殺死腫瘤細(xì)胞^[3]，從而克服傳統(tǒng)化療和免疫治療耐藥機(jī)制，同時(shí)降低骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在本研究中，Becotatug Vedotin組≥3級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低的發(fā)生率較化療組更低（9.3% vs. 35.6%）^[5]。因此，基于ADC獨(dú)特的作用機(jī)制，Becotatug Vedotin在實(shí)現(xiàn)療效提升的同時(shí)，也改善了安全性。早在去年7月，Becotatug Vedotin用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌就已獲得FDA授予突破療法認(rèn)證。目前Becotatug Vedotin已經(jīng)在國內(nèi)上市審評(píng)階段，并被納入優(yōu)先審評(píng)，有望成為全球首款獲批上市的EGFR ADC，造福更多晚期鼻咽癌患者。